Analogi GLP-1: co mówią badania

Chcę porozmawiać o relatywnie nowej klasie leków stosowanych w leczeniu choroby otyłościowej: o analogach receptora GLP-1. To temat, który w ostatnich latach wypłynął z gabinetów lekarskich prosto do mediów społecznościowych, a razem z popularnością przyszło mnóstwo nieporozumień. Jeżeli rozważasz taką terapię albo już jesteś w jej trakcie, ten tekst jest dla Ciebie.

Zanim jednak przejdziemy do farmakologii, jedna prośba. Jeżeli chcesz zgubić kilka kilogramów, zacznij od tekstów o fundamentach diety i o insulinooporności. Wdrożenie tych podstaw często wystarcza i sprawia, że temat leków w ogóle nie musi się pojawić.

Skąd bierze się nadmiar kilogramów

Medycyna od dawna wie, jak radzić sobie z nadmierną masą ciała. Podstawą są zmiany stylu życia, które dałoby się podsumować jednym zdaniem: wystarczy mniej jeść i więcej się ruszać. Co ciekawe, te zalecenia są naprawdę skuteczne. Pod jednym warunkiem: że się je realnie wprowadzi w życie.

Wszystkie badania naukowe wskazują jednogłośnie na dodatni bilans kaloryczny jako jedyny bezpośredni powód otyłości. I we wszystkich badaniach deficyt kaloryczny prowadzi do spadku masy ciała. To czysta fizyka, a dokładniej termodynamika. Jeżeli jesz więcej, niż potrzebujesz, ta energia odkłada się w organizmie. Jeżeli jesz mniej, niż potrzebujesz, brakujące kalorie muszą się skądś wziąć i biorą się z zapasów zgromadzonych na Twoim ciele.

Nie oszukujmy się więc. Jeżeli próbowałeś się odchudzać i nie przyniosło to skutku, to nie dlatego, że dieta i trening „nie działają”. To dlatego, że nie zostały wprowadzone tak, jak należy. Nie mówię tego, żebyś czuł się z tym źle. To po prostu konfrontacja z rzeczywistością. Zdumiewająco wielu moich pacjentów leczonych z powodu choroby otyłościowej jest przekonanych, że je zdrowo i dużo się rusza. Jeśli jesz zdrowo, dużo się ruszasz i mimo to nie chudniesz, oznacza to jedno: nie udaje Ci się osiągnąć deficytu kalorycznego. Tylko tyle i aż tyle.

Otyłość to choroba, nie lenistwo

Tyle że proste nie znaczy łatwe. Wiemy z badań, że osoby z otyłością nie mają wcale niższej podstawowej przemiany materii. Wiemy natomiast, że nadmiar tkanki tłuszczowej zaburza równowagę hormonów odpowiedzialnych za głód i sytość. Efekt jest taki, że osoba z chorobą otyłościową sięga po jedzenie znacznie częściej i nie czuje sytości po racjonalnej porcji.

Wiemy też, że na poziomie neuroprzekaźników mózg takiej osoby otrzymuje z jedzenia większą „nagrodę”. Do tego dochodzą zaburzenia odżywiania na tle psychologicznym, które dotyczą sporej części pacjentów. To nie jest kwestia charakteru. To biologia, która pracuje przeciwko Tobie.

Skalę problemu dobrze pokazują dane epidemiologiczne. W brytyjskim badaniu, w którym śledzono prawie 280 tysięcy osób w latach 2004–2014, z otyłości wyszło 1283 mężczyzn i 2245 kobiet. Szansa na powrót do prawidłowej masy ciała wyniosła u mężczyzn 1 do 210, a u kobiet 1 do 124. Średnio około pół procenta rocznie.

Pół procenta rocznie to tragicznie mało. To znacznie mniej niż szansa na wyjście z depresji i mniej niż szansa na wyleczenie większości nowotworów. Samo to powinno nam pokazać, że problem otyłości jest dużo bardziej skomplikowany niż zwykłe „jedz mniej”. Dlatego dziś mówimy nie o pacjencie otyłym, ale o pacjencie z chorobą otyłościową.

Czym są analogi GLP-1

Tytułowe leki to swego rodzaju przełom w leczeniu otyłości, bo faktycznie są skuteczne. Pozwalają osobom je przyjmującym nie odczuwać głodu w trakcie angażowania się w dietę i trening. A głód, który pojawia się praktycznie u każdego w trakcie długotrwałego deficytu kalorycznego, jest najczęstszym źródłem podjadania, braku efektów i w konsekwencji przerywania diety.

GLP-1 to skrót od glucagon like peptide 1, czyli peptydu podobnego do glukagonu. Jest to hormon wydzielany naturalnie w naszych jelitach, a w niewielkich ilościach także w mózgu, w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Jego działanie to między innymi zwiększenie wydzielania insuliny przez trzustkę, blokowanie wydzielania glukagonu oraz hamowanie opróżniania żołądka.

Dzięki temu spożyty pokarm przechodzi przez przewód pokarmowy wolniej, czujemy sytość dłużej i po mniejszych porcjach. To prowadzi do ograniczenia łaknienia, czyli głodu i apetytu, a w konsekwencji do ograniczenia spożycia pokarmu. Dostarczamy do organizmu mniej energii i jeżeli jest jej mniej, niż zużywamy w ciągu dnia, chudniemy.

Leki z tej grupy to cząsteczki w około 97 procentach podobne do naturalnego GLP-1. Naturalny hormon ma okres półtrwania rzędu dwóch minut. Lekka modyfikacja cząsteczki pozwoliła przedłużyć ten czas wielokrotnie i utrzymać jej działanie znacznie dłużej. W efekcie regularne przyjmowanie tej klasy leków ogranicza łaknienie i ilość zjadanego pokarmu.

Warto przy okazji rozprawić się z popularną narracją, jakoby za otyłość odpowiadały rozregulowane hormony, zwolniony metabolizm, insulinooporność albo inne wymyślone powody. W internecie pełno samozwańczych guru, którzy obiecują holistyczne, ekologiczne i naturalne rozwiązanie problemu, oczywiście razem z zestawem suplementów w promocyjnej cenie tylko dziś. Pacjentom w mechanizmie obronnym łatwiej jest zaakceptować, że są insulinooporni, niż że mają chorobę otyłościową.

Analogi GLP-1 nie wpływają absolutnie w żaden sposób na metabolizm, na hormony za niego odpowiedzialne ani na sam proces spalania tłuszczu. Ci sami pacjenci, którzy obwiniali hormony, po włączeniu leczenia po prostu jedzą mniej i tym samym szybko chudną. To tylko podkreśla jedno. Rozwiązanie problemu otyłości nie jest proste, ale jeśli masz nadmiar tkanki tłuszczowej, to dlatego, że jesz więcej kalorii, niż potrzebujesz. To fizyka, a fizyki nie da się oszukać.

Co pokazują badania

Wstępne badania kliniczne są imponujące. W badaniu STEP-1, w którym oceniano wpływ leku z tej grupy na masę ciała, prawie dwa tysiące zrekrutowanych dorosłych z chorobą otyłościową zrzuciło średnio 15 procent masy ciała w ciągu 68 tygodni. W grupie placebo było to 2,5 procenta. Jednocześnie poprawie uległy wszystkie biomarkery metaboliczne, co nas nie dziwi i prawie na pewno nie wynika bezpośrednio z działania leku. Każda osoba z otyłością, która straci 15 procent masy ciała, poprawi swoje zdrowie metaboliczne.

Takie wyniki w dużym, zaślepionym badaniu z randomizacją to duży krok naprzód w leczeniu otyłości. To rezultaty wyraźnie lepsze niż w badaniach nad samymi interwencjami dietetycznymi czy wysiłkiem fizycznym i zbliżone do efektów operacji bariatrycznych, czyli zabiegów zmniejszenia żołądka.

Problem utraty mięśni

Pojawia się jednak jeden problem. Nawet u osób z otyłością nie każda utrata masy ciała jest zdrowa. Spalanie tłuszczu, a szczególnie tłuszczu trzewnego, czyli tego odkładającego się na narządach wewnątrz jamy brzusznej i klatki piersiowej, niesie ze sobą mnóstwo korzyści. Ale utrata beztłuszczowej masy ciała, czyli między innymi mięśni i kości, wiąże się z licznymi negatywnymi skutkami i skraca zarówno długość, jak i jakość życia.

Wnioski są proste. Bezpieczne i efektywne leczenie otyłości to takie, które znacznie zmniejszy ilość tkanki tłuszczowej, zwłaszcza trzewnej, i jednocześnie zminimalizuje utratę tkanki beztłuszczowej. Zwykle stanowi ona około 25 procent traconej masy. Celem jest zmiana kompozycji ciała, czyli proporcji tkanki tłuszczowej do beztłuszczowej, a nie sam spadek liczby na wadze. Jak temu przeciwdziałać? Oczywiście trenować, najlepiej siłowo i całe ciało.

I jeśli weźmiemy to pod uwagę, nasz cudowny lek zaczyna wypadać nieco gorzej. 140 pacjentów z badania STEP-1 zbadano pod kątem kompozycji ciała za pomocą skanu DEXA. Mała dygresja: DEXA to badanie pozwalające dokładnie ocenić procent tkanki tłuszczowej, a co ważniejsze także procent tłuszczu trzewnego. Popularne wagi z bioimpedancją są przy tym bardzo niedokładne, a ich wynik zależy od mnóstwa czynników, łącznie z tym, czy masz czyste stopy.

Okazało się, że spadek beztłuszczowej masy ciała wśród tych pacjentów stanowił 40 procent całkowitej utraconej masy. Podobne wyniki otrzymano w badaniu SUSTAIN-8, i to mimo mniejszych dawek leku oraz mniejszej całkowitej utraty masy ciała.

Muszę to podkreślić. U pacjentów z otyłością lub nadwagą nawet przy takich proporcjach utrata masy ciała jest ogromnym osiągnięciem. Jeżeli nic innego nie pomaga, jest to akceptowalne ryzyko i w ogólnym rozrachunku leczenie może być dobrym pomysłem, nawet jeśli pacjent nie stosuje się w pełni do zalecanych zmian stylu życia.

Problemem jest natomiast to, że leki tej klasy zyskują coraz większą popularność wśród osób, które nie mają ani nadwagi, ani otyłości. To trend niepokojący. Osoby z otyłością rzeczywiście mogą wiele zyskać. Osoby z prawidłowym BMI zyskują niewiele, a spadek beztłuszczowej masy ciała wiąże się u nich ze sporym ryzykiem. Do tego tak naprawdę nie wiemy, jak te leki działają na populację o zdrowym BMI, bo brakuje na ten temat jakichkolwiek danych naukowych.

Nawet wśród osób z otyłością nie wszyscy mogą sobie pozwolić na spadek beztłuszczowej masy ciała. Otyłość sarkopeniczna, dotykająca głównie osoby starsze, polega na tym, że oprócz nadmiaru tkanki tłuszczowej pacjent ma mało mięśni i niską gęstość kości. Dalsze ich zmniejszenie realnie zagraża zdrowiu.

Kto naprawdę powinien je stosować

Mechanizm działania tych leków polega na wywoływaniu sytości wcześniej i z mniejszych porcji pokarmu. Wynikają z tego dwie praktyczne konsekwencje.

Po pierwsze, jeżeli nie masz problemu z apetytem i poczuciem sytości, nie potrzebujesz tego leczenia. Wystarczy, że skupisz się na tym, żeby jeść mniej. Licz kalorie, przeczytaj tekst o podstawach diety i o praktycznych wskazówkach chudnięcia. Jednocześnie, jeśli masz zbyt wysokie BMI i uważasz, że nie masz problemu z apetytem, to raczej na pewno go masz. Kiedy wprowadzisz realny deficyt kaloryczny, głód po jakimś czasie na pewno się pojawi.

Po drugie, nie zmieniając niczego w stylu życia i diecie, w trakcie leczenia stracisz kilka kilogramów nawet wtedy, gdy nadal jadasz w sieciach fast food i sięgasz po słodycze. Natomiast jeżeli przerwiesz leczenie, a nic się w Twoim życiu nie zmieniło, kilogramy prawie na pewno wrócą. Ten lek jest tylko i wyłącznie małym, choć skutecznym narzędziem ułatwiającym proces odchudzania. Nadal musisz się w ten proces angażować w stu procentach.

U wszystkich, a szczególnie u pacjentów z otyłością, trzeba zadbać o fundamenty. Prawidłowe BMI, osiągane przez kontrolę kalorii w diecie wraz ze zwiększoną podażą białka. Odpowiednia ilość beztłuszczowej masy mięśniowej i gęstość kości, osiągane przez trening siłowy. To interwencje, które przesuwają proporcje traconej masy w kierunku, który nas interesuje.

Z mojego punktu widzenia jako lekarza uważam, że leczenie tej klasy powinno być zarezerwowane dla osób z cukrzycą typu 2 oraz dla tych, które rzeczywiście od dawna zmagają się z chorobą otyłościową i z różnych powodów nie poradziły sobie z dietą i regularnym wysiłkiem fizycznym. Jeżeli prosisz lekarza o lek za tysiąc złotych, bo chcesz schudnąć cztery kilogramy przed wakacjami, to nie jest rozwiązanie Twojego problemu. Są tańsze i zdrowsze sposoby, opisane w pozostałych tekstach tej bazy wiedzy.

Popularność tych leków ma zresztą swoją cenę systemową. Trend rozprzestrzenił się z mediów społecznościowych, dotarł do Polski i w połączeniu z relatywną łatwością otrzymania recepty doprowadził do okresowych problemów z dostępnością w aptekach. Tracą na tym pacjenci z cukrzycą typu 2, dla których to leczenie pozwala zatrzymać progresję choroby prowadzącej do utraty wzroku, chorób nerek, dializ i amputacji.

Efekt jojo po odstawieniu

Nie ma leków cudownych i ta klasa nie jest wyjątkiem. Oprócz wysokiej ceny ma również inne ograniczenia, które zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni brać pod uwagę przy wyborze leczenia. Prawdziwym rozwiązaniem problemu jest zmiana perspektywy wobec własnego zdrowia, zmiana nawyków i wytrwałość w nich do końca życia. Tylko to daje szansę na długotrwały efekt.

Badania pokazują zresztą, że nie wszyscy leczeni schudną. Nadal możliwe jest „przejedzenie” efektu ograniczonego łaknienia, szczególnie przy zaburzeniach odżywiania związanych z emocjami. Pokazują też, że po zakończeniu leczenia do większości pacjentów wraca przynajmniej większa część utraconych kilogramów. Ci, którzy regularnie dbają o zdrowie, utrzymują prawidłową masę ciała.

Nie zrozum mnie źle. Do niedawna, poza edukacją, nie mieliśmy osobom z otyłością wiele do zaoferowania. Teraz mamy skuteczne narzędzie i to jest krok milowy. Problem w tym, że znów, zamiast usuwać przyczyny, leczymy problem, naklejając na niego plaster. Z drugiej strony wszystko, co sprawi, że populacja straci trochę zbędnych kilogramów i utrzyma niższą masę ciała dłużej, jest pożądane, bo otyłość powoduje ogromne problemy zdrowotne. Ale leczenie koniecznie musimy łączyć z edukacją i zmianą stylu życia.

Jest jeszcze jeden argument, który słyszę często i który uważam za uczciwy. Żeby skutecznie schudnąć, potrzeba mnóstwa dyscypliny i niezłomnej siły woli. A siła woli i dyscyplina to zasoby skończone. Jeśli farmakoterapia je uwalnia, można je zaangażować w coś innego: w rodzinę i bliskich, w rozwój zainteresowań, w karierę. Sam najlepiej będziesz wiedział, co z nimi zrobić. Pamiętaj tylko, że to nadal jest naklejanie plastra. Przyczyny, które wywołały problem, są obecne i będą go wywoływać dalej, kiedy plaster odkleimy.

Zanim sięgniesz po leczenie

Jeżeli po przeczytaniu tego wszystkiego nadal uważasz, że farmakoterapia jest w Twoim przypadku zasadna, oto kolejność, którą uważam za rozsądną.

1. Wyznacz cel. Cel jest tylko jeden: być zdrowym. Zejść do prawidłowego BMI lub obniżyć procent tkanki tłuszczowej i utrzymać ten stan w czasie. Chudnięcie na trzy miesiące, po których kilogramy wracają, nie ma sensu.
2. Zacznij odchudzanie bez leków. Kilka pierwszych kilogramów traci się dużo łatwiej niż kilka ostatnich, a ich zrzucenie pokaże Ci, co naprawdę jest do tego potrzebne.
3. Odchudzaj się zgodnie ze sztuką. Leczenie sprawia jedynie, że nie odczuwasz głodu. Nadal musisz skupić się na diecie, wysiłku fizycznym, prawidłowym śnie i obniżeniu poziomu stresu.
4. Wykonaj badania laboratoryjne: morfologia krwi obwodowej, glikemia na czczo, profil lipidowy (TC, LDL, HDL-C, non-HDL-C, TG), kwas moczowy, TSH, ALT, AST, GGTP, kreatynina z eGFR, CRP, amylaza, lipaza oraz badanie ogólne moczu.
5. Skonsultuj się z lekarzem. Przynieś wyniki badań. Lekarz przeanalizuje Twój przypadek i pozwoli Ci podjąć świadomą decyzję, biorąc pod uwagę Twoje zdrowie i bezpieczeństwo.
6. Nie przytyłeś z dnia na dzień i z dnia na dzień nie schudniesz. Potrzebna jest odpowiednia perspektywa, systematyczność i cierpliwość. Prawidłowe tempo to maksymalnie 1 kg na tydzień, nie szybciej. Chudnięcie 0,5 kg tygodniowo brzmi skromnie, ale w takim tempie w rok schudniesz około 25 kg.
7. Pamiętaj, że spadek masy ciała rzadko jest liniowy. Bywają przestoje i to normalne. Waż się codziennie rano, na czczo, po toalecie, zapisuj wynik i wyciągaj średnią tygodniową.
8. Chudnięcie zmniejsza Twoje zapotrzebowanie kaloryczne, więc przeliczaj je na nowo mniej więcej co dwa tygodnie. Temu spadkowi trzeba przeciwdziałać, a najlepszym sposobem jest regularny trening siłowy.

Działania niepożądane

Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego są częste, zwłaszcza na początku leczenia i po każdym zwiększeniu dawki. Zwykle są łagodne i słabną w ciągu kilku pierwszych dni. Najczęściej opisywane są nudności i wymioty. Ponieważ pokarm zalega w żołądku dłużej, samopoczucie po posiłku bywa inne niż zwykle. Rzadko, ale jednak, leki te mogą wywołać ostre zapalenie trzustki i zwiększają ryzyko chorób dróg żółciowych, szczególnie przy nieodpowiedzialnym stosowaniu.

Często wspominane guzy tarczycy nie mają w tym przypadku potwierdzenia w badaniach klinicznych, co podkreślam, nie wyklucza takiego działania. Ten wątek wziął się z badań na szczurach, a w badaniach na zwierzętach z reguły podaje się bardzo duże dawki. Jeżeli podamy tak wysokie dawki czegokolwiek, prawie zawsze zobaczymy dziwne reakcje.

Co zwykle pomaga na dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego

• Przy nudnościach: mniejsze i częstsze posiłki. Jeśli zjesz zbyt wiele, będziesz czuć się gorzej i dłużej, bo żołądek opróżnia się wolniej.
• Przy nudnościach: unikanie potraw tłustych i ciężkostrawnych. Jeżeli normalnie po obfitym posiłku czujesz ociężałość przez godzinę, w trakcie leczenia poczujesz ją przez kilka godzin.
• Przy biegunce: ograniczenie produktów mlecznych i tłustych, które mogą nasilać objawy, oraz uzupełnianie płynów, bo biegunka prowadzi do odwodnienia.
• Przy zaparciach: więcej błonnika z produktów pełnoziarnistych, warzyw i owoców, dużo wody oraz regularna aktywność fizyczna. Błonnik można też suplementować.
• Przy bólach głowy: odpoczynek i praca nad stresem, ograniczenie kofeiny i alkoholu oraz odpowiednie nawodnienie. Samo odchudzanie jest dla organizmu stresem, więcej na ten temat w tekście o stresie.
• Przy zmniejszonym apetycie: planowanie posiłków i pilnowanie, żeby mimo mniejszej ilości jedzenia dieta pozostała zrównoważona i pokrywała zapotrzebowanie na składniki odżywcze.

Bóle głowy, osłabienie, wypadanie włosów, senność i ogólnie złe samopoczucie mogą pojawić się w trakcie leczenia, ale prawie na pewno nie wynikają z bezpośredniego działania leku. Wynikają z tego, że organizm z dnia na dzień przestaje otrzymywać energię, do której był przyzwyczajony, a dostaje jej zdecydowanie za mało, bo nie czujesz głodu i po prostu nie jesz. Innymi słowy, zbyt drastycznie obniżasz podaż energii. Odchudzaj się zgodnie ze sztuką i przeczytaj od deski do deski tekst o diecie.

Kiedy skontaktować się z lekarzem

Jeśli działania niepożądane są nasilone, utrzymują się długo albo po prostu Cię niepokoją, skontaktuj się z lekarzem prowadzącym. Lekarz może zmodyfikować leczenie lub zaproponować inną metodę. Każdy reaguje inaczej, dlatego tak ważna jest stała współpraca i informowanie lekarza o wszystkich pojawiających się problemach zdrowotnych.

Na koniec rzecz najważniejsza. Nieważne, czy masz otyłość, nadwagę, czy prawidłową masę ciała. Jedynym skutecznym i długotrwałym rozwiązaniem jest regularne dbanie o zdrowie: zmiana perspektywy, zmiana nawyków żywieniowych, regularny wysiłek fizyczny i higiena snu. Farmakoterapia bywa niezbędna i potrafi realnie pomóc, także psychologicznie, bo z nią łatwiej zrobić pierwszy krok. Ale to nadal tylko narzędzie, a nie zamiennik pracy, którą trzeba wykonać samemu.